Altsgeymer preparati (AD dori) nomzodlari: J147, CMS121, CAD31
Altsgeymer va Geroprotektor (GNP) nima?
Altsgeymer - demansning eng keng tarqalgan sababi, bu xotira, fikrlash va xatti-harakatlar bilan bog'liq muammolarni keltirib chiqaradigan demansning bir turi. Semptomlar odatda asta-sekin rivojlanib, vaqt o'tishi bilan kuchayib boradi va kundalik ishlarga xalaqit beradigan darajada og'irlashadi.Altsgeymer kasalligi 60 foizgacha demensiya holatlarining 80 foiziga to'g'ri keladi. Keksalik yoshi Altsgeymer kasalligi (AD) va saraton kabi ko'plab kasalliklar uchun eng katta xavf omilidir.
Geroprotektorlar, bu qariyalar va yoshga bog'liq kasalliklarning ildiziga ta'sir ko'rsatishni maqsad qilib olgan va bu bilan hayvonlarning umrini uzaytiradigan senoterapevtik. Yangi Salk tadqiqotlari, bu dori preparatlari nomlari bo'lgan va sichqonlarda qarish jarayonini sekinlatadigan geroneuroprotector (GNPs) dublyajlangan, bu birikmalarning noyob subklassini aniqladi.
Altsgeymer kasalligining sababi
Tadqiqotchilar Altsgeymer kasalligining yagona sababi yo'q deb hisoblashadi. Altsgeymer kasalligini qanday yuqtirasiz? Kasallik, ehtimol genetika, turmush tarzi va atrof-muhit kabi ko'plab omillardan kelib chiqadi. Olimlar Altsgeymer xavfini oshiradigan omillarni aniqladilar. Ba'zi xavf omillarini - yoshni, oilaviy tarixni va irsiyatni o'zgartirish mumkin emas, ammo paydo bo'layotgan dalillar biz ta'sir qiladigan boshqa omillar ham bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
-Age
Altsgeymer uchun ma'lum bo'lgan eng katta xavf omili yoshning o'sishi, ammo Altsgeymer qarishning odatiy qismi emas. Yosh xavfni oshirsa-da, bu Altsgeymer kasalligining bevosita sababi emas.
Kasallik bilan kasallangan odamlarning aksariyati 65 va undan katta yoshda. 65 yoshdan keyin Altsgeymer xavfi har besh yilda ikki baravar ko'payadi. 85 yoshdan keyin xavf deyarli uchdan biriga etadi.
Oila o'tmishi
Boshqa kuchli xavf omil - oila tarixi. Altsgeymer bilan ota-onasi, aka-uka yoki opa-singillari kasallikni rivojlantirishi mumkin. Agar oilada bir nechta oila a'zolarining kasalligi bo'lsa, bu xavf oshadi.
-Genetika (irsiyat)
Olimlar genlarni Altsgeymer kasalligiga aloqadorligini biladilar. Ikki toifadagi gipertoniya kasalligi rivojlanib ketadimi - xavf geni va deterministik genlarni ta'sir qiladi.
- shikastlaning
Bosh jarohati va demansning kelajakdagi xavfi o'rtasida bog'liqlik mavjud. Xavfsizlik kamarini bog'lab, sport bilan shug'ullanayotganda dubulg'a kiyib, uyingizga "yiqilib", miyangizni himoya qiling.
-Hart-bosh aloqasi
Eng kuchli dalillardan ba'zilari miya sog'ligini yurak sog'lig'iga bog'laydi. Bu ulanish mantiqan, chunki miya organizmning eng yirik qon tomirlari tarmog'i tomonidan oziqlanadi va yurak bu qon tomirlari orqali qonni qonga berish uchun javob beradi.
Altsgeymer preparati (AD dori) nomzodlari: J147, CMS121, CAD31
Bugungi kunda Altsgeymer biomedikal tadqiqotlarning boshida turadi. Tadqiqotchilar Altsgeymer kasalligi va boshqa demanslarni iloji boricha ko'proq ochib berish ustida ishlamoqdalar. Ba'zi ajoyib yutuqlar Altsgeymerning miyaga qanday ta'sir qilishiga oydinlik kiritdi. Umid qilamanki, bu yaxshiroq tushunish yangi davolash usullariga olib keladi. Hozirda butun dunyo bo'ylab ko'plab potentsial yondashuvlar tekshirilmoqda.
Tana ishlab chiqarishda vazn yo'qotish preparati 2,4-Dinitrofenol (DNP) foydalari
Salkning Uyali nevrologiya laboratoriyasi shifobaxsh xususiyatlarini namoyish etgan o'simliklardagi ikkita kimyoviy moddadan boshlandi: fisetin, meva-sabzavotlardan olinadigan tabiiy mahsulot va curcumin, kori ziravorlarini zerdeçalidan. Ulardan uchtadan jamoa sintez qilindi AD dori nomzodlar neyronlarni qari miya bilan bog'liq ko'p toksikaliklardan himoya qilish qobiliyatiga asoslangan. Laboratoriya bu uch sintetik nomzod (CMS121, CAD31 va J147), shuningdek fisetin va curcumin, keksa yoshdagi molekulyar markerlarni kamaytiradigan va demansiyani kamaytiradigan va sichqonchani yoki chivinlarning o'rtacha umrini uzaytirdi.
Eng muhimi, guruh ushbu AD giyohvand nomzodlari bilan ishtirok etgan molekulyar yo'llarning ko'plab hayvonlarning umrini uzaytirish uchun ma'lum bo'lgan ikkita yaxshi o'rganilgan sintetik moddalar bilan bir xil ekanligini ko'rsatdi. Shu sababli, avvalgi tadqiqotlar natijalariga ko'ra, fisetin, curcumin va ADning uchta nomzodlari geroneuroprotektorlar bo'lish ta'rifiga javob beradi.
Laboratoriyada olib borilgan boshqa ishlar bu birikmalar miyaning tashqarisidagi organlarga ta'siri yo'qligini aniqlashdir. "Agar ushbu dorilar boshqa organizm tizimlari uchun foydali bo'lsa, masalan, buyrak funktsiyasi va mushaklarning umumiy sog'ligi saqlanib qolsa, ular qarish kasalliklarini davolash yoki oldini olish uchun qo'shimcha usullar bilan ishlatilishi mumkin", deydi Schubert.
- Altsgeymer preparati (AD dori) nomzodlari: J147
Curcumin, Hind kori spice zerdeçalinin asosiy tarkibiy qismidir, yallig'lanishni, ROS ishlab chiqarishni, amiloid toksisligini va eksitotoksikani kamaytiradigan va AD ning kemiruvchi modellarida juda samarali bo'lgan multitarget birikma. Biroq, curcumin juda past nörotrofik kirish, past biyoyararlanıma va yomon miya penetrasyonuna ega. Curcuminning neyrotrofik faolligini va metabolik barqarorligini yaxshilash uchun biz SARga yo'naltirilgan iterativ kimyodan farmakologik xususiyatlarni yaxshilash uchun foydalanar edik, ayni paytda uning biologik faolligini kuchaytirish va uning aspektlarini oshirdik. Dastlabki kurcuminning juda sodda diketo tizimi pirazolga almashtirildi, bu esa karkumin bilan barqarorligi va neyroprotektiv faolligi bilan birga CNB-001ni ishlab chiqardi. CNB-001 ning uchta fenil guruhidagi guruhlarni tizimli tadqiq qilish natijasida etti ta skrining tekshiruvida faollik uchun gidroksil guruhlari zarur emasligini aniqladi. Pirazol bilan biriktirilgan fenil rishtalariga ikkita metil guruhini qo'shilishi CNB-023ga olib keldi va u CNB-001 orqali yaxshilandi. Biroq, CNB-023 juda lipofil (cLogP = 7.66) va lipofilligi yuqori bo'lgan moddalar bir nechta majburiyatlarga ega. Lipofiliyani kamaytirish va faoliyat uchun minimal strukturaviy talablarni aniqlash uchun ikki sinamil guruhidan biri olib tashlandi va keyinchalik optimallash juda kuchli kichik molekula olib keldi J147. J147 barcha testlashlarda 5-10 marta kattaroq bo'lib, CNB-001 deb ataladi. Curcumin esa hech qanday assotsiyada juda kam harakat qiladi. J147 nafaqat juda kuchli, balki yaxshi fizikokimyoviy xususiyatlarga ega (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0), terapevtik samaradorlikka ega bo'lgan oddiy yoshli va AD modellarida keng qamrovli o'rganildi.
Kimdir J147 ni tashvishga solsa, potentsial kanserogen bo'lgan aromatik aminlar / gidrazinlarga aylanishi mumkin. Ushbu imkoniyatni o'rganish uchun J147 ning metabolik barqarorligi mikrosomalarda, sichqon plazmasida va in vivo jonli ravishda o'rganildi. Bu ko'rsatildi J147 (1146963-51-0) aromatik aminlar yoki hidrazinlarga zarar etkazmaydi, bu iskala juda barqarordir va inson, sichqonchani, kalamush, maymun va it jigar mikrosomalarida ikki yoki uch oksidlovchi metabolitga o'zgartiriladi. Ushbu metabolitlarning xavfsizligini tekshirish uchun uchta inson jigari mikrozomal metabolitlarini sintez qildik va ularni neyrotropik tekshiruvlarda biologik faollik uchun tahlil qildik. Ushbu metabolitlarning hech biri toksik emas, va metabolitlarning aksariyati J147ga o'xshash biologik faoliyatga ega.
- Altsgeymer preparati (AD dori) nomzodlari: CMS121
CMS121 - bu lotin hisoblanadi fisetin. So'nggi bir necha yil ichida biz flavonoid fisetin CNS kasalliklarining bir nechta hayvon modellarida og'iz orqali faol, neyroprotektiv va idrokni kuchaytiradigan molekula ekanligini ko'rsatdik. Fisetin to'g'ridan-to'g'ri antioksidant ta'sirga ega va stress ostida hujayra ichidagi GSH darajasini saqlab turishi mumkin. Bundan tashqari, fisetin ham neyrotrofik, ham yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. Ushbu keng ko'lamli harakatlar, fisetinning ko'plab buzilishlar bilan bog'liq nevrologik funktsiyalarni yo'qotishini kamaytirish qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, uning hujayra asosidagi tahlillarida nisbatan yuqori EC50 (2-5 mM), past lipofilligi (cLogP 1.24), yuqori tPSA (107) va yomon bioavailability giyohvand moddalarga nomzod sifatida yanada rivojlanish uchun fisetinni cheklaydi.
Muammo shundaki, fisetinning ta'sirini ko'p neyroprotektiv yo'llarda oshirish va shu bilan birga uning fizik-kimyoviy xususiyatlarini muvaffaqiyatli CNS dorilar (molekulyar og'irligi-400, cLogP-5, tPSA-90, HBD-3, Fisetinni yaxshilash uchun ikki xil usul ishlatilgan. Birinchisida turli xil gidroksil guruhlari mumkin bo'lgan sulfat / glyukuronidat metabolitlarini yo'q qilish uchun muntazam ravishda o'zgartirildi. Ikkinchi yondashuvda flavon iskala xinolinga o'zgartirildi va shu bilan birga fisetinning asosiy tarkibiy elementlarini saqlab qoldi. vitro ishemiya tahlillari. Fisetinning uchta qo'shimcha faoliyati lotinlarda saqlanib qoldi, shu jumladan GSH ni saqlab qolish, bakterial lipopolisakkarid (LPS) tomonidan indikatsiyalangan mikroglial aktivatsiyani inhibe qilish va PC7 hujayralari differentsiatsiyasi, neyrotrofik faollik o'lchovi. Flavon hosilasi CMS-12 va kinolon hosilasi CMS-140, ishemiya tahlilidagi fisetinga nisbatan mos ravishda 121 va 600 baravar kuchli (Shakl
- Altsgeymer preparati (AD dori) nomzodlari: CAD31
CAD31 ning ko'plab fiziologik ta'sirlari keksa yoshdagi neyrodejenerativ kasalliklarda zaharlanishning oldini olish uchun qulay bo'lgan.
CAD31 - bu Altsgeymer kasalligi (AD) preparatiga nomzod bo'lib, u insonning embrional ildiz hujayralaridan kelib chiqqan asabiy prekursor hujayralari va APPswe / PS1ΔE9 AD sichqonlaridagi replikatsiyasini rag'batlantirish qobiliyatiga qarab tanlangan. SAPR-31ni klinikaga ko'chirish uchun uning neyroprotektiv va farmakologik xususiyatlarini aniqlash, shuningdek AD ning qattiq sichqon modelida terapevtik samaradorligini aniqlash bo'yicha tajribalar o'tkazildi.
CAD31 ning eski miyada kuzatiladigan toksikitlarni taqqoslaydigan oltita alohida nerv hujayrasi assotsiatsiyasida kuchli neyroprotektiv xususiyatlarga ega. Farmakologik va dastlabki toksikologik tekshiruvlar CAD31ning beyin penetran va ehtimol xavfsiz ekanligini ko'rsatadi. 1 oylik kasallikning terapevtik modelida 9 qo'shimcha oy uchun boshlangan eski, simptomatik APPswe / PS10EXE3 AD sichqonlariga ovqat berilganda, xotira kamligi va miyani yallig'lanishning kamayishi, shuningdek, sinaptik oqsillar. Miya va plazmadagi kichik molekulyar metabolik ma'lumotlar SAPR-31 ning asosiy ta'siri yog 'kislotasi metabolizmi va yallig'lanishiga bog'liqligini ko'rsatdi. Gen ekspresyoni ma'lumotlarining yo'l-harakati tahlillari SAPR-31 ning sinaps tarkibiga va AD energetika metabolik yo'llariga katta ta'sir ko'rsatganligini ko'rsatdi.
xulosa
Tadqiqot guruhi hozirgi paytda inson klinikasining ikkita yalpi ichki mahsulotini olishga qaratilgan. Fisetin lotin, CMS121, hozir klinik tekshiruvlarni boshlash uchun FDA tasdiqlash uchun zarur hayvon toksikologiyasi tadqiqotlaridir. Curcumin lotin, J147, kelgusi yilning boshida AD uchun klinik sinovlarni boshlash uchun FDA tomonidan ko'rib chiqilgan. Guruh biokimyoviy markerlarni qarish uchun potentsial geroprotektiv ta'sirlarni tahlil qilish uchun klinik tadkikotlarga kiritishni rejalashtirmoqda. Tadqiqotchilar, ushbu AD giyohvand nomzodlarining kashf etilishi ular ishlab chiqargan dori kashfiyot modelini qo'shimcha ravishda aniqlash uchun qulay GNP birikmalari bu sog'lom qarishni rag'batlantirishga yordam beradi. Bu qariyb kasalliklarni davolash uchun dorilar uchun gaz quvurini tezlashtirishi mumkin.