Curcumin derivative J-147 ADni davolash, qarishga qarshi, depressiv kasallik (MDD)

J-147 sharhlari

Kurkumin polifenol va Turmeric va Zanjabilning faol komponenti bo'lib, kurkumin ko'plab kasalliklarni davolashda ko'plab tasdiqlangan afzalliklarga ega, ammo qon-miya to'sig'idan (BB) o'tish qobiliyati pastligi sababli aniq cheklovlar mavjud.

Asosan, J147 (CAS:1146963-51-0) kuchli neyrogen va neyroprotektiv dori bo'lgan Kurkumin va Sikloheksil-Bisfenol A (CBA) hosilasi. U qarish bilan bog'liq neyrodejenerativ sharoitlarni davolash uchun ishlab chiqilgan. J147 BBBni miyaga kesib o'tishi mumkin (kuchli) va neyronal ildiz hujayralari ishlab chiqarilishini keltirib chiqarishi mumkin.

Altsgeymer kasalligi uchun tasdiqlangan amaldagi dori-darmonlardan farqli o'laroq, J147 na atsetilxolinesteraza inhibitori, na fosfodiesteraza inhibitori hisoblanadi, ammo u qisqa muddatli davolash yordamida idrokni kuchaytiradi.

Ushbu postda biz kurkumin hosilasi J147 Altsgeymer kasalligi (AD), asosiy depressiv buzuqlik (MDD) va qarishga qarshi davolanishni qanday davolashini muhokama qilamiz.

Mana tarkib:

1. J-147 Work (Mexanizm) haqida ko'proq bilib oling
2. J-147 tez ko'rish afzalliklari
3. J-147 Altsgeymer kasalligini davolash (AD)
4. J-147 Qarish muammosini davolash
5. J-147 Asosiy depressiv buzuqlikni davolash (MDD)
6. J-147 haqida ko'proq tadqiqotlar
7. J-147 kukuni qayerdan sotib olinadi

J-147 Work (Mexanizm) haqida ko'proq bilib oling

Salk instituti neyrobiologlari jumboqni dekodlashiga qadar 2018 yilgacha hujayradagi J-147 ta'siri sirli bo'lib qoldi. Preparat ATP sintaziga bog'lanish orqali ishlaydi. Ushbu mitoxondriyal oqsil hujayra energiyasini ishlab chiqarishni modulyatsiya qiladi, shuning uchun qarish jarayonini nazorat qiladi.Jinsiy tizimda J-147 qo'shimchasining mavjudligi, ishlamaydigan mitoxondriya va ATP ning ortiqcha ishlab chiqarilishi natijasida kelib chiqadigan yoshga bog'liq zaharlanishlarning oldini oladi.

J-147 ta'sir mexanizmi, shuningdek, NGF va BDNF kabi turli xil nörotransmitterlar darajasini oshiradi. Bundan tashqari, u Altsgeymer va demans bilan og'rigan bemorlar orasida doimo yuqori bo'lgan beta-amiloid darajalariga ta'sir qiladi. J-147 ta'siriga Altsgeymer rivojlanishining sekinlashishi, xotira etishmovchiligining oldini olish va neyron hujayralarining ko'payishini o'z ichiga oladi.

J-147 tez ko'rish afzalliklari

❶ Mitokondriyal funktsiyani va uzoq umr ko'rishni yaxshilaydi

❷ Altsgeymer kasalligining oldini oladi

❸ Xotirani yaxshilaydi

❹ Miyani o'stiradi

❺ Neyronlarni himoya qiladi

❻ Qandli diabet kasalligini yaxshilashi mumkin

❼ Og'riq va neyropatiya bilan kurashadi

❽ Xavotirni yaxshilashi mumkin

J-147 muomalasi Altsgeymer kasalligi (milodiy)

J-147 va AD: Fon 

Hozirgi vaqtda neyrodejenerativ kasalliklar uchun dori-darmonlarni kashf qilishning asosiy paradigmasi bitta kasallikka xos maqsadlar uchun yuqori darajadagi ligandlarga asoslangan. Altsgeymer kasalligi (AD) uchun asosiy e'tibor oilaviy Altsgeymer kasalligi patologiyasida vositachilik qiluvchi amiloid beta peptidi (Ass). Ammo, yoshi milodiy uchun eng katta xavf omili ekanligini hisobga olib, biz faqat amiloid metabolizmiga emas, balki yoshga bog'liq patologiyalarning ko'plab hujayra madaniyati modellarida samaradorlikka asoslangan giyohvand moddalarni kashf etishning muqobil sxemasini o'rganib chiqdik. Ushbu yondashuvdan foydalanib biz odatdagi kemiruvchilarda xotirani engillashtiradigan va transaptik AD sichqoncha modelida sinaptik oqsillarning yo'qolishi va kognitiv pasayishning oldini oladigan juda kuchli, og'iz orqali faol, neyrotrofik molekulani aniqladik.

J 147 va milodiy: Sichqonlar bo'yicha eksperimental derivatsiya tahlili

KIRISh: Ko'p yillik izlanishlarga qaramay, o'limga olib keladigan, yoshga bog'liq neyrodejenerativ kasallik bo'lgan Altsgeymer kasalligi (AD) uchun kasallikni o'zgartiradigan dorilar mavjud emas. AD kemiruvchilar modellarida potentsial terapevtik vositalarni skrining qilish odatda patologiya mavjud bo'lishidan oldin birikmalarni sinab ko'rishga va shu bilan kasallikning modifikatsiyasiga emas, balki kasallikning oldini olishga modellashtirishga asoslangan. Bundan tashqari, skriningga ushbu yondashuv, AD kasalliklarining klinik ko'rinishini aks ettirmaydi, bu hayvonot modellarida foydali deb topilgan birikmalarni klinik tadkikotlarda kasalliklarni o'zgartiruvchi birikmalarga tarjima qilinmaganligini tushuntirishi mumkin. Shubhasiz, AD uchun klinikadan oldin dori-darmonlarni tekshirishda yaxshiroq yondashuv talab etiladi.

Uslublar: Klinik ko'rinishni yanada aniqroq aks ettirish uchun biz patologiyani allaqachon rivojlangan bosqichida AD sichqonlarini davolashni o'z ichiga olgan muqobil skrining strategiyasini qo'lladik. Keksa (20 oylik) transgenik AD sichqonlari (APP / swePS1DeltaE9) J147 deb nomlangan juda kuchli, og'iz orqali faol, xotirani kuchaytiruvchi va neyrotrofik molekula bilan oziqlangan. J147 ning xotira, amiloid metabolizmi va neyroprotektiv yo'llarga ta'sirini aniqlash uchun kognitiv xulq-atvor tahlillari, gistologiya, Elishay va G'arbiy blotting ishlatilgan. J147, shuningdek, C57Bl / 6J sichqonlarida skopolamin tomonidan yaratilgan xotira buzilishi modelida o'rganilgan va donepezil bilan taqqoslaganda. J147 farmakologiyasi va xavfsizligi bo'yicha tafsilotlar ham kiritilgan.

Natijalar: Bu erda keltirilgan ma'lumotlar J147 kasallikning kech bosqichida qo'llanilganda kognitiv nuqsonlarni qutqarish qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatadi. J147 ning keksa yoshdagi AD sichqonlarida xotirani yaxshilash qobiliyati uning neyrotrofik omillari NGF (asab o'sish faktori) va BDNF (miyadan kelib chiqqan neyrotrofik omil), shuningdek o'rganish va xotira uchun muhim bo'lgan bir nechta BDNFga ta'sir qiluvchi oqsillarni induktsiyasi bilan bog'liq. Skopolamin modelidagi J147 va donepezil o'rtasidagi taqqoslash shuni ko'rsatdiki, ikkala birikma ham qisqa muddatli xotirani qutqarishda solishtirish mumkin bo'lgan, J147 esa fazoviy xotirani qutqarishda ustun bo'lgan va ikkalasining kombinatsiyasi kontekstli va tuzilgan xotira uchun eng yaxshi ishlagan.

Milod uchun J-147 bo'yicha xulosa

J147 hayajonli yangi birikma bo'lib, u juda kuchli, hayvonlarni o'rganishda xavfsiz va og'zaki faoldir. J147 zudlik bilan ta'minlash qobiliyati tufayli potentsial AD terapevtik hisoblanadi bilish foydalari, shuningdek, ushbu tadqiqotlarda ko'rsatilgandek, simptomatik hayvonlarda kasallikning rivojlanishini to'xtatish va ehtimol uni qaytarish imkoniyati mavjud.

J-147 Qarish muammosini davolash

J-147 va Anti-aging: Fon 

J147 bilan davolangan sichqonlar yaxshi xotira va idrok, miyada qon tomirlari sog'lomligi va boshqa yaxshilangan fiziologik xususiyatlarga ega edi ...

"Dastlab, ushbu preparatni Altsgeymer kasalligining 99 foiziga o'xshash hayvonlarning yangi modelida sinab ko'rishga turtki bo'ldi", deydi professor Salkdagi Devid Shubertning Uyali neyrobiologiya laboratoriyasining a'zosi Antonio Currais. “Biz bunday holatni ko'ramiz deb taxmin qilmagan edik Qarish uchun qarish J147 bir qator fiziologik parametrlarga asoslanib, eski sichqonlarni yoshga o'xshatdi ». "So'nggi 20 yil ichida ishlab chiqarilgan ko'pgina dorilar miyadagi amiloid blyashka konlarini (kasallikning o'ziga xos xususiyati) maqsad qilib qo'ygan bo'lsa-da, ularning hech biri klinikada samaradorligini isbotlamagan", deydi Shubert.

Bir necha yil oldin Shubert va uning hamkasblari kasallikni davolashga yangi burchakdan yondoshishni boshladilar. Maqsadli amiloiddan ko'ra, laboratoriya kasallik uchun asosiy xavf omilini - qarilikni nolga tenglashtirishga qaror qildi. Keksa yoshdagi miya toksikligiga qarshi hujayralar asosidagi ekranlardan foydalanib, ular J147 ni sintez qildilar.

Ilgari, guruh J147 ning eng ko'p ishlatiladigan sichqoncha modeli bo'lgan Altsgeymerning meros bo'lib o'tgan shakliga ega bo'lgan sichqonlarda xotira yo'qolishi va Altsgeymer patologiyasini oldini olish va hatto uni qaytarishi mumkinligini aniqladi. Ammo kasallikning ushbu shakli Altsgeymer holatlarining atigi 1 foizini tashkil qiladi. Shubertning aytishicha, hamma uchun qarilik asosiy xavf omilidir. Jamoa giyohvand moddalarga nomzodning tezda qariydigan sichqonlar zotiga ta'sirini o'rganishni va yoshga bog'liq inson buzilishlariga o'xshash demans versiyasini boshdan kechirishni xohladi.

J-147 va Qarishga qarshi: Sichqonlarda eksperimental derivatsiya tahlili

Ushbu so'nggi ishda tadqiqotchilar miyadagi barcha genlarning, shuningdek, tez eskirgan sichqonlarning uchta guruhining miyasida va qonida metabolizm bilan bog'liq bo'lgan 500 dan ortiq kichik molekulalarning ekspressionini o'lchash uchun keng ko'lamli tahlillar to'plamidan foydalanganlar. Tezda qariydigan sichqonlarning uchta guruhiga bitta yosh, bir to'plam eski va bitta keksa yoshga kirgan, ammo yoshi ulug'langanda J147 bilan oziqlangan.

J147 olgan eski sichqonlar xotira va idrok uchun boshqa testlarda yaxshiroq ishladilar, shuningdek, yanada kuchli motor harakatlarini namoyish etdilar. J147 bilan davolangan sichqonlarning miyasida Altsgeymer patologik belgilari kamroq bo'lgan. Muhimi, uchta sichqon guruhi bo'yicha ko'plab ma'lumotlar to'planganligi sababli, J147 bilan oziqlangan eski sichqonlarda gen ekspressioni va metabolizmining ko'p jihatlari yosh hayvonlarga juda o'xshashligini namoyish etish mumkin edi. Bunga energiya almashinuvining kuchayishi, miyada yallig'lanishning pasayishi va miyada oksidlangan yog 'kislotalarining pasayishi ko'rsatkichlari kiritilgan.

Yana bir diqqatga sazovor ta'sir shundaki, J147 eski sichqonlarning miyasida mikrosellardan qon oqishini oldini oldi. "Buzilgan qon tomirlari umuman qarishning odatiy xususiyati bo'lib, Altsgeymerda bu ko'pincha yomonlashadi", deydi Currais.

Qarish muammosi uchun J-147 bo'yicha xulosa

J147 bilan oziqlangan sichqonlarda energiya almashinuvi ko'paygan va miyada yallig'lanish kamaygan, tadqiqotchilar Altsgeymer kasalligi bilan kurashishga qaratilgan J147 nomli eksperimental dori-darmon nomzodida kutilmagan hodisalar mavjudligini aniqladilar. qarishga qarshi ta'sir hayvonlarda.

Salk instituti jamoasi shuni ko'rsatdiki, giyohvand moddaga nomzod Altsgeymer tadqiqotida odatda qo'llanilmagan qarishning sichqon modelida yaxshi ishlagan. Ushbu sichqonlar J147 bilan davolanganida, ular yaxshi xotira va idrok, miyada sog'lom qon tomirlari va boshqa yaxshilangan fiziologik xususiyatlarga ega edilar.

J-147 Asosiy depressiv buzuqlikni davolash (MDD)

J-147 va MDD: Orqa fon

Katta depressiv buzilish (MDD) - bu monoamin nörotransmitterlari etishmovchiligi, xususan 5-HT (5-gidroksitriptamin, serotonin) va uning retseptorlari anormalliklari bilan bog'liq bo'lgan og'ir ruhiy kasallik. Bizning oldingi tadqiqotimiz shuni ko'rsatdiki, roman bilan o'tkir davolash curcumin lotin J147 sichqonlarning hipokampusida miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (BDNF) darajasini oshirish orqali antidepressantga o'xshash ta'sir ko'rsatdi. Ushbu tadqiqot bizning avvalgi topilmalarimiz asosida kengaytirildi va J147 ning erkak ICR sichqonlarida 3 kun davomida sub-o'tkir davolashning antidepressantga o'xshash ta'sirini va uning 5-HT1A va 5-HT1B retseptorlari va quyi oqimdagi CAMP-BDNF signalizatsiyasi bilan bog'liqligini o'rganib chiqdi.

J-147 va MDD: Sichqonlarda eksperimental hosilalarni tahlil qilish

Usullari: J147 1, 3 va 9 mg / kg dozalarda (gavaj orqali) 3 kun davomida tatbiq etildi va majburiy suzish va quyruq suspenziyasi sinovlarida (FST va TST) harakatsizlikka qarshi vaqt qayd etildi. Radioligandni bog'lash tahlili J147 ning 5-HT1A va 5-HT1B retseptorlariga yaqinligini aniqlash uchun ishlatilgan. Bundan tashqari, 5-HT1A yoki 5-HT1B agonisti yoki uning antagonisti J5 ning antidepressantga o'xshash ta'sirida qaysi 147-HT retseptorlari subtipi ishtirok etishini aniqlash uchun ishlatilgan. CAMP, PKA, pCREB va BDNF kabi quyi oqim signalizatsiya molekulalari ham ta'sir mexanizmini aniqlash uchun o'lchandi.

natijalar: Natijalar shuni ko'rsatdiki, J147 ning pastki o'tkir davolashi FST va TSTda harakatsizlik vaqtini dozaga bog'liq ravishda sezilarli darajada kamaytirdi. J147 sichqonlarning kortikal to'qimasidan tayyorlangan 5-HT1A retseptorlariga in vitro yuqori yaqinlik ko'rsatdi va 5-HT1B retseptorlarida kamroq kuchga ega edi. J147 ning ushbu ta'siri 5-HT1A antagonisti NAD-299 bilan oldindan davolash orqali bloklandi va 5-HT1A agonisti 8-OH-DPAT tomonidan kuchaytirildi. Biroq, 5-HT1B retseptorlari antagonisti NAS-181 J147 ning depressiyaga o'xshash xatti-harakatlarga ta'sirini sezilarli darajada o'zgartira olmadi. Bundan tashqari, NAD-299 bilan oldindan davolash hipokampusta cAMP, PKA, pCREB va BDNF ekspressionida J147 tomonidan qo'zg'atilgan o'sishlarni blokirovka qildi, 8-OH-DPAT esa J147 ning ushbu oqsillarning ekspressioniga ta'sirini kuchaytirdi.

Asosiy depressiv buzuqlik (MDD) uchun J-147 bo'yicha xulosa

Natijalar shuni ko'rsatadiki, J147 3 kunlik davolanish davrida giyohvand moddalarga chidamliligini oshirmasdan tez antidepressantga o'xshash ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Ushbu effektlar 5-HT1A ga bog'liq bo'lgan cAMP / PKA / pCREB / BDNF signalizatsiyasi vositasida bo'lishi mumkin.

J-147 haqida ko'proq tadqiqotlar

※ T-006: Qanday qilib bu yaxshilangan alternativani J-147 ga o'zgartirish mumkin

※ J147 - kurkuminning tabiiy birikmasidan olingan fenilgidrazid.

※ J147 ning yarim umri miyada 2.5 soat, plazmada 1.5 soat, odam mikrosomalarida 4.5 min, sichqon mikrosomalarida <4 min.

※ J147 bilan surunkali og'iz orqali davolash siyatik asabni progressiv diabet tufayli kelib chiqadigan katta miyelinli tolaning o'tkazuvchanlik tezligining sekinlashuvidan himoya qildi, shu bilan birga J147 ning bir martalik dozalari aniqlangan teginish bilan uyg'otilgan allodiniyani qaytarib berdi.

※ J147 muolajasi pastga regulyatsiya qilingan BACE, shu sababli APP ni ko'paytiradi (noto'g'ri APP dekolatsiyasi oxir-oqibat Aβ ni keltirib chiqaradi).

※ ATP sintazining (ATP1A) mitoxondriyal a-F5 kichik birligi, J147 ning yuqori qarindoshlik molekulyar nishoni sifatida, ilgari qarish sharoitida o'rganilgan oqsil… da ATP5a dozaga bog'liq inhibatsiyasi mavjud.

※ J147 mitoxondriyal dinamikaga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan asilkarnitinlar miqdorini tikladi.

N NMDA retseptorlarida, T-006 haddan tashqari Ca2 + oqimini inhibe qiladi.

※ T-006 ushbu tizimda MAPK / ERK yo'lini inhibe qilish va PI3-K / Akt yo'lini tiklash orqali himoya rolini o'ynaydi.

※ 3j (ditsianinovin bilan almashtirilgan J147 analogi) kabi boshqa hosilalar b-amiloid peptidlarining oligomerizatsiyasi va fibrilatsiyasini inhibe qilishi va neyronal hujayralarni b-amiloid bilan bog'liq sitotoksiklikdan himoya qilishi mumkin.

J-147 kukuni qayerdan sotib olinadi?

Ushbu nootropikning qonuniyligi hali ham tortishuvlarga sabab bo'lmoqda, ammo bu sizni qonuniy mahsulotlarni sotib olishga to'sqinlik qilmaydi. Axir J-147 Altsgeymer klinik tekshiruvlari davom etmoqda. Siz changni onlayn-do'konlarda sotib olishingiz mumkin, chunki siz J-147 narxlarini turli sotuvchilar bo'yicha taqqoslash imtiyoziga ega bo'lasiz. Biroq, siz mustaqil laboratoriya sinovlari bilan haqiqiy etkazib beruvchilardan xarid qilishingiz kerak.

Agar xohlasangiz J-147 sotiladi, bizning do'konimizga murojaat qiling. Biz ko'plab nootropiklarni sifat nazorati ostida etkazib beramiz. Psixonavtika maqsadiga qarab siz ommaviy sotib olishingiz yoki bitta xarid qilishingiz mumkin. E'tibor bering, J-147 narxi juda ko'p miqdorda sotib olganingizdagina do'stona bo'ladi.

ma'lumotnoma

[1] Oldin M va boshq. J147 neyrotrofik birikmasi keksa yoshdagi Altsgeymer kasalligi sichqonlarida kognitiv buzilishlarni qaytaradi. Altsgeymerlar. 2013 yil 14-may; 5 (3): 25.

[2] Chen Q va boshq. Kognitiv rivojlanish va Altsgeymer kasalligi uchun yangi neyrotrofik dori. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Qarish va demans o'rtasidagi munosabatlarni tushunishga qaratilgan keng qamrovli multiomik usul. Qarish (Albany, NY). 2015 yil noyabr; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / aging.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Markes A, Kalkutt NA, Shubert D: Diabetik neyropatiyani davolash uchun yangi kurkumin lotin. Neyrofarmakologiya. 2018 yil fevral; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017 yil 6-noyabr. [PubMed: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Petrascheck, D. Shubert

[6] Sulaymon B (oktyabr 2008). "Filamentli bakteriofag Altsgeymer kasalligini davolash uchun yangi terapevtik vosita". Altsgeymer kasalligi jurnali. 15 (2): 193-8. PMID 18953108.

[7] Vang M va boshq. Altsgeymer kasalligini ko'rish uchun yangi potentsial PET agenti [11C] J147 ning birinchi sintezi. Bioorg Med Chem Lett. 2013 yil 15-yanvar; 23 (2): 524-7.

[8] Oldin M va boshq. Altsgeymer kasalligi uchun dori-darmonlarni topish uchun alternativa sifatida neyrogen potentsialni tanlash. Altsgeymerlar dementsi. 2016 iyun; 12 (6): 678-86.